НЕЙРОФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ НООТРОПНОЇ І СНОДІЙНОЇ ДІЇ ГАМК-ЕРГІЧНИХ СПОЛУК – ПОХІДНИХ 1,4-БЕНЗДІАЗЕПІНУ ТА 1,3,4-БЕНЗТРИАЗЕПІНУ

Abstract

Дисертація присвячена вивченню нейрофармакологічного спектру дії 17 сполук – похідних 1,4-бенздіазепіну і 1,3,4-бензтриазепіну з різними замісниками у гетероциклі. Вивчення фармакологічних властивостей похідних 1,3,4-бензтриазепіну показало, що серед досліджуваних сполук виявлено речовини, які мають психостимулюючі, депресивні, седативні, протисудомні і ноотропні ефекти. Серед цих сполук виявлені речовини, які в дозі 10 мг/кг покращують вилучення інформації із пам'ятного сліду, яка була отримана до введення речовин експериментальним тваринам. Отримані результати показали перспективу пошуку нових сполук з ноотропною активністю серед похідних 1,3,4-бензтриазепіну. Було вивчено порівняльні фармакологічні властивості циназепаму і зопіклону (снодійна, міорелаксантна, протисудомна і ноотропна). Вивчення ноотропної активності 1,4-бенздіазепінових анксиолітиків – феназепаму, альпразоламу, гідазепаму, циназепаму і похідного циклопіролону – зопіклону показало, що тільки гідазепам у дозі 0,5 мг/кг і циназепам 0,05-0,5 мг/кг проявляють ноотропну активність. Зопіклон 7,5 мг/кг не має ноотропної активності. Результати отримані за допомогою аналізу ЕКоГ впливу циназепаму і зопіклону на структуру сну щурів. Показано, що обидва препарати збільшують час загальної тривалості сну. Під дією циназепаму пропорційно збільшується тривалість як повільнохвильового (ортодоксального), так і парадоксального сну. Зопіклон збільшує загальну тривалість сну за рахунок збільшення ортодоксального сну. Під дією зопіклону тривалість парадоксалльного сну практично не змінюється.

Диссертация посвящена изучению снотворного и ноотропного действия производных 1,4-бенздиазепина и 1,3,4-бензтриазепина. Как показали наши исследования, производные 1,3,4-бензтриазепина в интервале доз 1-10 мг/кг обладают широким спектром биологической активности (седативной, антидепрессивной, психостимулирующей, анорексигенной, противосудорожной). В результате изучения ноотропной активности новых соединений 1,3,4-бензтриазепинового ряда впервые выявлены соединения, которые улучшают память у крыс в низких дозах (10мг/кг). Проведен нейрофизиологический анализ их ноотропных эффектов в сравнении с ноотропилом по данным электрокортикограммы крыс. Установлено, что производное 1,3,4-бензтриазепина – 7-метил-5-фенил-1,3-дигидро-3Н-1,3,4-бензтриазепин-2-тион (10 мг/кг) обладает подобным ноотропилу (400 мг/кг) влиянием на спектр физиологических ритмов коры и гиппокампа мозга крыс (наблюдается увеличение рассчетной мощности активирующих бета-1, альфа-, и тета-ритмов коры и гиппокампа). Полученные результаты указывают на перспективность поиска среди производных 1,3,4-бензтриазепина новых соединений, которые улучшают память. Установлено, что исследуемые соединения являются нетоксичными, их LD50>400 мг/кг. Полученные данные по методу "дискриминации образов в пространстве" на крысах показали, что среди изученных нами анксиолитиков 1,4-бенздиазепинового ряда (гидазепам, феназепам, алпразолам), которые введены сразу после обучения в дозе 0.5 мг/кг только гидазепам (0.5 мг/кг) облегчает процессы памяти у крыс с коэффициентом дискриминации (DI) 0.40. Ноотропил, введенный сразу после обучения, оказывает аналогичный эффект у крыс в дозе 400 мг/кг с DI=0,48. Сравнительные фармакологические исследования гипноседативных свойств ГАМК-ергических препаратов циназепама и зопиклона продемонстрировали преимущество циназепама, как перспективного снотворного препарата. В сравнительном аспекте изучены нейрофизиологические особенности действия циназепама и зопиклона, их влияние на структуру сна. На основании анализа результатов ЕКоГ установлено, что циназепам (2,5-5мг/кг) вызывает дозозависимые изменения цикла сон-бодрствование, которые состоят в сокращении фазы бодрствования и пропорциональном удлинении глубокого медленноволнового и парадоксального сна. По характеру влияния на цикл сон-бодрствование циназепам не уступает зопиклону (5-7,5 мг/кг), который, в отличие от циназепама, не влияет на длительность фазы парадоксального сна. Установлено, что циназепам (0,5мг/кг) проявляет также выраженные антигипоксические свойства в отличие от зопиклона (0,5-7,5 мг/кг) и других исследуемых производных 1,4-бенздиазепина (0,5 мг/кг), увеличивая длительность жизни животных в условиях гипоксии с гиперкапнией в 1,5 раза, в сравнении с контролем. Циназепам в 2 раза менее токсичен, чем зопиклон, его LD50>650 мг/кг, а для зопиклона - LD50=340 мг/кг. Следует отметить, что циназепам, введенный сразу после обучения в низких дозах (0,05-0,5 мг/кг), улучшает память у крыс (способствует сохранению энгаммы памяти), а зопиклон (7,5 мг/кг) - не влияет на память.

The dissertation is devoted to studying of a neuropharmacological spectrum of action of 17 compunds – derivatives of 1,4-benzodiazepine and 1,3,4-benzotriazepines with different substituens in heterocycle. The study of pharmacological properties of 1,3,4-benzotriazepine derivatives has shown that among the investigated compounds are found the agents possessing stimulant, depressive, sedative, anticonvulsant and nootropic effects. Among these compounds were found the substances which at doses of 10 mg/kg facilitating the retrieval from memory the information presented just before their administation to experimental animals. The data obtained have shown the perspectivity of search for novel compоunds with nootropic activity in 1,3,4-benzotriazepines row. The comparative pharmacological characteristics of cynazepam and zopiclone (hypnotic, miorelaxant, anticonvulsant, nootropic) were realized. The study of nootropic activity of 1,4-benzodiazepine anxiolytics – phenazepam, gidazepam, alprozalam, cynazepam and cyclopirolone derivative-zopiclone has shown that only gidazepam (0.5 mg/kg) and cynazepam (0.05-0.5 mg/kg) have possessed nootropic activity. Zopiclone (7.5 mg/kg) has no nootropic activity. Results obtained on EEG-analysis of influence of cynazepam and zopiclone on sleep structure of rats were shown that both agents increased total sleep time. Under cynazepam continuity of slow wake sleep (ortodoxiсal) as well as paradoxical sleep (PS) are proportionally increased. Zopiclone increased total sleep continuity at the expense of ortodoxical sleep, PS amount was not changed practically under zopiclone.